Biomarker erweitern Optionen bei Diagnostik und Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms

Adenokarzinome des Magens und des gastroösophagealen Übergangs (AEG) werden häufig erst in einem fortgeschrittenen metastasierten Stadium erkannt – dann mit einer meist schlechten Prognose für die Betroffenen [1]. Immer mehr Biomarker eröffnen Optionen für therapeutische Antikörper und können das klinische Ansprechen und die Überlebensrate der Patientinnen und Patienten verbessern [2]. Neben den etablierten Biomarkern HER2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2), PD-L1 (programmed death-ligand 1) und MSI (Mikrosatelliteninstabilität) könnten in der pathologischen Diagnostik des fortgeschrittenen Adenokarzinoms des Magens/AEG in Zukunft die Biomarker Claudin 18.2 und FGFR2b (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 2b) eine zunehmend wichtige Rolle spielen [2, 3]. Trotz großer Fortschritte in der Onkologie ist das Magenkarzinom noch immer eine der häufigsten und tödlichsten Krebsarten weltweit [4]. Laut Registerdaten des Robert Koch-Instituts (RKI) erkrankten 2019 in Deutschland 5.746 Frauen und 9.131 Männer an einem Magenkarzinom [5]. Beim Mann wurden die Tumoren etwa doppelt so häufig im Vergleich zur Frau am Mageneingang (39% vs. 19%) beobachtet. Verstorben sind 3.428 Frauen und 5.099 Männer. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate betrug 37% für Frauen und 34% für Männer mit einem Magenkarzinom [5]. Das Risiko für ein Magenkarzinom steigt mit zunehmendem Alter. Das mittlere Erkrankungsalter betrug 2018 bei Frauen 76 und bei Männern 71 Jahre mit einem mittleren Sterbealter von 78 bzw. 74 Jahren [1]. Sowohl bei Männern, als auch bei Frauen, ist die Rate der Neuerkrankungen in der Altersgruppe der ≥85-Jährigen am höchsten [1]. Auch wenn sich die Überlebensaussichten in den letzten Jahren etwas verbessert haben, ist die Prognose im Vergleich zu anderen Entitäten eher ungünstig. In etwa 40% der Fälle ist die Erkrankung bei Diagnosestellung bereits metastasiert, mit einer relativen 5-Jahres-Überlebensrate von 6% (Frauen) bzw. 4% (Männer) [1]. Biomarker haben zunehmend hohen Stellenwert Etablierte Biomarker, wie z.B. HER2, PD-L1 und MSI, nehmen in der Diagnostik, Klassifizierung und Therapieplanung des metastasierten Adenokarzinoms des Magens/AEG eine wichtige Rolle ein [3, 6]. Zielgerichtete Immuntherapien, die sich auf spezifische Biomarker stützen, haben sich als äußerst vielversprechend erwiesen [7]. Aktuell gehören die Biomarker HER2 und PD-L1 daher zum Standard des laborchemischen bzw. pathologischen Workups bei Adenokarzinomen des Magens/AEG [3, 6]. Weitere Biomarker wie FGFR2b und Claudin 18.2. helfen bei der Identifizierung bisher undefinierter Subpopulationen von Patientinnen und Patienten mit Adenokarzinom des Magens/AEG [7]. Prädiktiver Biomarker Claudin 18.2 Das Tight-Junction-Protein Claudin 18.2 ist ein Biomarker, der für die Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens/AEG zukünftig an Bedeutung gewinnen könnte [8]. Claudin 18.2 kommt orthotop in den Tight-Junctions zwischen den Epithelzellen der normalen, gesunden Magenschleimhaut vor. Im Rahmen der Karzinogenese kann es durch die maligne Transformation und Auflösung der Zellverbände auf der Tumorzelloberfläche exponiert werden. Da die maligne Transformation heterogen verläuft, exponieren nicht alle Magenkarzinome Claudin 18.2. Die genauen Gründe hierfür sind noch nicht vollständig erforscht [9]. Hoher Bedarf für weitere Wirkansätze Für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom ist das mediane Überleben ohne Therapie in der Regel kurz und kann mit einer Chemotherapie laut Cochrane-Analyse um durchschnittlich 6,7 Monate verlängert werden [10]. Zusätzlich zu einer Platin-Fluoropyrimidin-Doublette als Erstlinien-Chemotherapie empfehlen Leitlinien zum Magenkarzinom bei HER2-positiven Tumoren einen auf HER2 abzielenden Wirkstoff oder bei HER2-negativen, PD-L1-positiven Tumoren (abhängig vom Combined Positive Score [CPS]) einen PD-1-Inhibtor [3, 6]. Für HER2-negative und PD-L1-negative Adenokarzinome des Magens/AEG gibt es aktuell keine durch Biomarker gestützte Therapieoption [3]. Weitere Biomarker als Zielstrukturen für eine zielgerichtete Therapie bei diesen Karzinomen werden also dringend benötigt. In einer monozentrischen Real-World-Studie wurde die Beziehung zwischen den Häufigkeiten von Claudin 18.2 und anderen Biomarkern untersucht und es zeigte sich eine begrenzte Überschneidung [11]. Studien zeigen hohe Biomarkerprävalenz In einer monozentrischen Real-World-Studie wurden bei ca. 33% der Patientinnen und Patienten mit Adenokarzinom des Magens/AEG Claudin-18.2-positive Tumore gefunden [11]. Claudin-18.2-Positivität wurde als moderate bis starke Färbung in ≥75% der Tumorzellen bei Testung mittels eines validierten immunohistochemischen Assays definiert [11] (Abb. 1). Abb. 1 Immunhistochemie-Scoring / Färbeintensität für Claudin 18.2 (modifiziert nach [16]) Springer Medizin Verlag GmbH × Jedes Biopsat oder Resektat mit Verdacht auf ein Adenokarzinom des Magens/AEG wäre damit prinzipiell für eine Claudin-18.2-Testung mittels Standard-Immunhistochemie geeignet. Aktuell befinden sich über 20 Therapien mit Claudin 18.2 als Zielprotein in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung, was die potenzielle klinisch-therapeutische Relevanz von Claudin 18.2 deutlich macht [8]. Claudin-18.2-Testung im internationalen Ringversuch Ein internationaler Ringversuch zur Claudin-18.2-Testung mit deutscher Beteiligung und insgesamt 27 Laboratorien weltweit eruierte kürzlich drei verschiedene Claudin-18-Antikörper auf drei unterschiedlichen Testplattformen [12]. Ziel war es, die Reproduzierbarkeit und Vergleichbarkeit verschiedener Claudin-18-Assayprotokolle zu analysieren. Der Versuch ist bereits abgeschlossen und die Ergebnisse des Ringversuchs legen nahe, dass ein Nachweis von Claudin 18.2 bei Adenokarzinomen des Magens/AEG unter Verwendung unterschiedlicher Antikörper und einer Analyse auf verschiedenen Plattformen möglich ist [12]. Grundlage für zukünftige Erweiterung des therapeutischen Spektrums Der Nachweis von Claudin 18.2 als Routineverfahren in der Diagnostik der metastasierten Adenokarzinome des Magens/AEG ist mit der Standard-Immunhistochemie reproduzierbar möglich. Neben der aktuell bereits etablierten HER2- und PD-L1-Testung könnte der Claudin-18.2-Status eines Karzinoms zukünftig für die Entscheidung für eine geeignete Therapie der Adenokarzinome des Magens/AEG in der Klinik zunehmend relevant werden. Zielgerichtete Therapie beim Magenkarzinom HER2 war der erste Biomarker, der in der klinischen Entscheidungsfindung bei Adenokarzinomen des Magens/AEG herangezogen wurde [2]. Das erste HER2-gerichtete Medikament wurde im Jahr 2000 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für die Therapie von Brustkrebs zugelassen und ist seit 2010 auch in der Erstlinienbehandlung des metastasierten, HER2-positiven Magenkarzinoms indiziert [2, 13, 14]. Die PD-L1-gerichtete Checkpoint-Immuntherapie hat sich zuerst beim Melanom etabliert und die Therapie von soliden und hämatologischen Entitäten über die letzten Jahre stark beeinflusst [15]. Trotz der deutlichen Verbesserung der Prognose für die PD-L1-selektierten Patientinnen und Patienten bleibt die Notwendigkeit effektiver Therapiestrategien mit anderen Wirkmechanismen essenziell. Für die Biomarker FGFR2b und Claudin 18.2 werden aktuell verschiedene Therapien in Studien untersucht [7]. Von den über 20 Therapien mit Claudin 18.2 als Zielprotein, die sich in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung befinden, befinden sich zwei bereits in Phase III und sind fortgeschritten [8]. Zusammenfassung: Biomarker in der zielgerichteten Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms Etablierte Biomarker wie z.B. HER2, PD-L1, MSI, spielen bei der Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens / AEG eine wichtige Rolle [3]. Weitere Biomarker wie FGFR2b oder Claudin 18.2 helfen bei der Identifizierung bisher undefinierter Subpopulationen von Patientinnen und Patienten [2]. Etwa 33% der Magenkarzinome sind Claudin-18.2-positiv [11]. Aktuell befinden sich über 20 Therapien mit Claudin 18.2 als Zielprotein in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung, was die potenzielle klinisch-therapeutische Relevanz von Claudin 18.2 deutlich macht [8]. Literatur Robert Koch-Institut, Krebs in Deutschland für 2017/2018, 13. Ausgabe, 2021, https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2021/krebs_in_deutschland_2021.pdf?__ blob=publicationFile; letzter Zugriff: 17.7.2023 Matsuoka T et al., World J Gastroenterol 2018, 24:2818–2832 Onkopedia-Leitlinie Magenkarzinom, Stand Mai 2023, https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/magenkarzinom/@@guideline/html/index.html; letzter Zugriff: 17.7.2023 Smyth E et al., Lancet 2020, 396:635–648 Robert Koch-Institut, Zentrum für Krebsregisterdaten, Magenkrebs (Magenkarzinom), Stand: 30.09.2022, https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Magenkrebs/magenkrebs_node.html; letzter Zugriff: 17.7.2023 Lordick F et al., Ann Oncol 2022, 33:1005–1020 Guan WL et al., J Hematol Oncol 2023, 16:57 Mullard A, Nat Rev Drug Discov 2023, doi: 10.1038/d41573–023–00120-x, online ahead of print Sahin U et al., Clin Can Res 2008, 14:7624–7634 Wagner AD et al., Cochrane Database Syst Rev 2017, 8:CD004064 Pellino A et al., J Pers Med 2021, 11:1095 Jasani B et al., ESMO Open 2023, 8 (Suppl. 2):100973 Fachinformation Herceptin®, aktueller Stand Der Arzneimittelbrief, Jg. 44, S. 58; Ausgabe 08/2010, https://der-arzneimittelbrief.com/artikel/2010/trastuzumab-erweiterung-der-zulassung-fuer-metastasiertes-her2-positives-magenkarzinom; letzter Zugriff: 17.7.2023 Lamos C et al., Z Rheumatol 2020, 79:818–825 Sahin U et al., Ann Oncol 2021, (Suppl.) Impressum „Tight-Junction-Protein Claudin 18.2: Biomarker erweitern Optionen bei Diagnostik und Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms“ Literaturarbeit Bericht: Dr. Ine Schmale, Westerburg Artikel gedruckt in: Die Pathologie, Band 44, Heft 5, September 2023 Mit freundlicher Unterstützung der Astellas Pharma GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Christine Leist Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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