Erschienen in:
07.02.2023 | Epoetin alfa | Arzneimitteltherapie
Prolylhydroxylaseinhibitoren – „new kids in the blood“
verfasst von:
Dr. Steffen Grampp, PD Dr. Johannes Schödel
Erschienen in:
Die Nephrologie
|
Ausgabe 2/2023
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Auszug
Bisher erfolgte die Behandlung der renalen Anämie mittels Gabe von rekombinantem Erythropoetin (EPO), im folgenden ESA („erythropoetin-stimulating agents“) genannt, und Eisen. Hierdurch konnten für chronisch nierenkranke Patienten/-innen der Bedarf an Bluttransfusionen und die damit verbundenen Komplikationen wie Infektionen, Eisenüberladung oder Immunisierung signifikant gesenkt werden. Zudem verbesserte sich die Lebensqualität, und auch die mit einer Anämie assoziierte kardiovaskuläre Mortalität konnte reduziert werden [
1]. Durch teils gravierende Sicherheitssignale hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse scheiterte aber in mehreren Studien der Versuch, die Hämoglobin(Hb)-Ziele für chronisch nierenkranke Patienten/-innen noch stärker in Richtung des Normbereichs zu heben [
2‐
5]. Ein liberaler EPO-Einsatz führte in einigen dieser Studien auch zu einer erhöhten Shuntthromboseneigung und zum Progress der chronischen Nierenerkrankung („chronic kidney disease“, CKD). Für einen Teil dieser Effekte werden unphysiologisch hohe EPO-Spiegel unter ESA-Therapie verantwortlich gemacht. Da für die meisten Patienten/-innen zusätzlich zur ESA-Therapie auch Eisengaben notwendig sind, erschien der Signalweg der hypoxieinduzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIF), die neben dem EPO-Gen auch eine Vielzahl anderer Gene inklusive Eisentransporter regulieren, ein attraktives pharmakologisches Ziel, um die Therapie der renalen Anämie zu verbessern [
6]. Der Abbau der HIF wird durch eine Hydroxylierungsreaktion durch Prolylhydroxylasen (PHD), die Vitamin-C-, sauerstoff-, eisen- und ketoglutaratabhängig arbeiten, initiiert. Dementsprechend konnten Substanzen entwickelt werden, die als Ketoglutaratanaloga die enzymatische Funktion der PHD kompetitiv hemmen und so zu einer Stabilisierung der HIF und nachfolgender EPO-Induktion in den interstitiellen Zellen der Niere führen [
7]. Auch in erkrankten Nieren scheint die Kapazität zur EPO-Produktion erhalten zu sein [
8]. …