Fertilität bei Endometriose

Die Endometriose ist eine inflammatorische Systemerkrankung mit unterschiedlichem Phänotyp. Sie kann über verschiedene pathophysiologische Mechanismen zu einer Beeinträchtigung der Fertilität führen. Passend zur Inflammation wurde eine Überproduktion embryotoxischer Zytokine beschrieben. Beispielsweise weist die peritoneale Flüssigkeit von Frauen mit Diagnose einer Endometriose und unerfülltem Kinderwunsch signifikant erhöhte Konzentrationen des embryotoxischen proinflammatorischen Zytokins Interleukin-1β auf [2]. Die peritoneale Flüssigkeit, die auch in die Eileiter eindringt, wirkt sich zudem kompromittierend auf die Motilität und Überlebensdauer der Spermien aus und führt so zu einem zusätzlichen fertilitätsmindernden Effekt [21].

Da das Endometrium im Zusammenhang mit einer Endometriose Veränderungen aufweisen kann, wird auch eine optimale Rezeptivität infrage gestellt, wobei eine in Studien nachgewiesene erhöhte Anzahl von Makrophagen und dendritischen Zellen – wiederum Quelle von Zytokinen – im Endometrium bei Endometriose als Ursache diskutiert wird [30]. Für eine erfolgreiche Implantation des Embryos sind sowohl das korrekte Zusammenspiel von Östradiol- und Progesteronsekretion als auch die Progesteronrezeptorexpression und Umwandlung des Endometriums in der Lutealphase wichtig. Liegt eine Endometriose vor, kann es zu einer Progesteronresistenz des Endometriums kommen, unter anderem bedingt durch eine lokale Östrogenproduktion [30]. Kürzlich konnte zudem ein charakteristisches Metabolom in Endometriumproben von Patientinnen mit Endometriose nachgewiesen werden [20].

Je nach Lokalisation der Endometrioseherde können zudem Einschränkungen der Tubenmotilität und Tubenfunktionalität sowie anatomische Veränderungen von Tuben und Ovarien vorliegen. Beispiele sind Saktosalpinx, Hämatosalpinx, Hydrosalpinx und „kissing ovaries“, als Extremform liegt ein „frozen pelvis“ vor. Obwohl retrospektive Analysen vermehrt ein- und beidseitige Tubenverschlüsse bei subfertilen Patientinnen mit Endometriose zeigten, ist die Datenlage zur Inzidenz einer tubaren Endometriose derzeit stark limitiert und wird dementsprechend ungenau auf 6,9–60 % geschätzt [23]. Erschwerend kommt hinzu, dass rASRM-Stadien (rASRM revidierte Klassifikation der American Society for Reproductive Medicine) nur bedingt einen Rückschluss auf mechanische Störungen der Fertilität zulassen. Jedoch korreliert das rASRM-Stadium mit einer steigenden Prävalenz von Tubenverschlüssen [19]. Im Hinblick auf die Fertilität ist der Gebrauch der #Enzian-Klassifikation [15] und des Endometriosis Fertility Index (EFI; [1]) wesentlich aufschlussreicher. Der #Enzian-Score beschreibt die genaue Lokalisation und Größe der Endometrioseherde. Beide Scores erlauben Rückschlüsse auf beispielsweise die Beeinträchtigung der Tuben- und Fimbrienfunktion und des Ovars. Intraoperativ wird die Funktionalität der Tuben im Sinne von Durchgängigkeit, Adhäsionen und Motilität beurteilt [1, 15].

In der Reproduktionsmedizin wird neben der Zahl antraler Follikel („antral follicle count“ [AFC]) der Anti-Müller-Hormon(AMH)-Wert bestimmt, um die aktuelle Situation und die Eizellreserve zu beschreiben. Endometriomoperationen können die Eizellreserve reduzieren und so zu signifikant niedrigeren postoperativen AMH- und AFC-Werten sowie erhöhten Konzentrationen des follikelstimulierenden Hormons führen [26, 27]. In der Zusammenschau lassen sich also Auswirkungen einer Endometriose auf zahlreichen Ebenen der Fertilität beschreiben.

Obwohl noch nicht umfassend belegt, weisen Ergebnisse aktueller Studien auf eine verminderte Eizellqualität bei Patientinnen mit Endometriose hin. Eizellen von subfertilen Patientinnen mit Endometriose zeigen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe vermehrte extrazytoplasmatische Defekte und auch die Embryonenqualität ist reduziert [6]. Zudem konnte man elektronenmikroskopisch vermehrte abnorme mitochondriale Strukturen in Eizellen von Patientinnen mit Endometriose nachweisen [29].

Folgende indirekte Hinweise lassen ebenfalls auf eine reduzierte Eizellqualität schließen: Bovine Eizellen in einer In-vitro-Maturation (IVM) mit Follikelflüssigkeit von Patientinnen mit Endometriose zeigten einen höheren Anteil meiotischer Veränderungen sowie einen häufigeren Arrest in der Metaphase I im Vergleich zu einer IVM mit Follikelflüssigkeit einer gesunden Kontrollgruppe [8]. Es bleibt rein spekulativ, ob diese Ergebnisse auch in Zusammenhang mit einem veränderten Transkriptom von Kumuluszellen bei Patientinnen mit Endometriose stehen [9].

Immer wieder wird auch von Frauenärzt:innen in Aussicht gestellt, dass eine Schwangerschaft den Verlauf einer Endometriose günstig beeinflusst. Eine aktuelle Übersichtsarbeit fasst die vorliegenden sehr inhomogenen Ergebnisse zusammen, die neben einer Regression oder Stabilität auch eine Progression von Endometrioseherden in der Schwangerschaft beschreiben [17]. Basierend auf den analysierten Studien kann insgesamt nicht von einer heilenden Wirkung einer Schwangerschaft ausgegangen werden.

In der klinischen Differenzialdiagnostik relevant ist aber sicherlich, dass sich Endometrioseherde in der Schwangerschaft in bis zu 77 % der Fälle durch eine Dezidualisierung mit Infiltration von Immunzellen vergrößern und sonomorphologisch malignen Befunden ähneln können. Hierdurch können Endometriome in der Schwangerschaft sonographisch dickwandig, inhomogen und mit papillären Veränderungen erscheinen sowie eine erhöhte Vaskularisation in der Doppleruntersuchung aufweisen.

Zahlreiche Studien belegen eine klinische Assoziation von Frühaborten mit dem Vorliegen einer Endometriose [24]. Das Risiko eines Frühaborts wird in der Literatur unterschiedlich beziffert, beispielsweise in einer aktuellen Metaanalyse mit einer Odds Ratio (OR) von 1,30 (Konfidenzintervall 1,25–1,35; [14]). Dieselbe Studie gibt sogar eine OR von 3,40 (Konfidenzintervall 1,41–8,65) für Aborte bei Vorliegen einer Adenomyose an, die häufig gemeinsam mit einer Endometriose auftritt [7]. Interessant ist, dass auch in Zusammenhang mit einem niedrigeren rASRM-Stadium von I/II eine erhöhte Abortrate beschrieben ist. Das erhöhte Abortrisiko bei Patientinnen mit Endometriose ist möglicherweise auf ein verändertes Endometrium und eine reduzierte Eizell- und Embryonenqualität zurückzuführen. Es wird angenommen, dass die systemische Entzündungsreaktion selbst mit dem Abortgeschehen in Zusammenhang steht und einen negativen Effekt auf die Follikulogenese, Fertilisierung und Implantation hat [16]. Eine direkte therapeutische Konsequenz leitet sich daraus aktuell jedoch nicht ab.

Neben der reduzierten Fertilität bei Patientinnen mit Endometriose ist eine Vielzahl möglicher endometriosebedingter Komplikationen in der Schwangerschaft bekannt [18]. So kann es unter anderem aufgrund der erhöhten Perfusion in der Schwangerschaft zu Endometriomrupturen, Blutungen anderer Endometrioseherde (eventuell mit konsekutivem Hämoperitoneum) und intestinalen Perforationen von Endometrioseherden kommen. Zudem wurden uterine Hämorrhagien und Tubenrupturen durch Endometrioseläsionen nahe der uterinen bzw. tubaren Gefäße beschrieben.

Darüber hinaus zeigten zahlreiche Studien erhöhte Raten von Frühgeburten, Sectiones sowie neonatologischer Betreuung des Neugeborenen im Zusammenhang mit dem Vorliegen einer Endometriose [14]. Diese Studien umfassten sowohl Frauen mit einer Endometriosediagnose, die spontan konzipierten, als auch Frauen nach In-vitro-Fertilisation (IVF) bzw. intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI). Außerdem konnte ein erhöhtes Risiko für das Vorliegen einer Placenta praevia, eine vorzeitige Plazentalösung und Präeklampsie festgestellt werden [14]. Die genauen pathophysiologischen Gründe bleiben spekulativ, möglicherweise ist auch hier ein verändertes Endometrium ursächlich beteiligt. Bezüglich der Outcomes Präeklampsie, Gestationsdiabetes und postpartale Hämorrhagie zeigten sich in der weiter oben erwähnten Metaanalyse keine Unterschiede vor dem Hintergrund einer Endometriose [14]. Aufgrund der erhöhten Komplikationsrate bei Endometriose sind sorgfältige Schwangerschaftskontrollen mit Fokus auf einem potenziellen Frühgeburtsrisiko sowie eine gründliche Abwägung des Entbindungstermins und Geburtsmodus sinnvoll.

Bei Durchführung einer IVF/ICSI stellt sich die Frage, ob die vorbeschriebene Einschränkung der Fertilität auch hier zu einer Reduktion der Schwangerschaftschancen im Vergleich zu Frauen ohne Endometriose führt. Leider liegen in Bezug auf Patientinnen mit Endometriose keine randomisierten, kontrollierten Studien vor, in denen die Schwangerschaftsraten beim Versuch einer spontanen Konzeption mit denen bei Anwendung von ART verglichen wurden. Bisherige Studien untersuchen ausschließlich innerhalb von ART-Patientenkollektiven reproduktionsmedizinische Ergebnisse von Patientinnen mit Endometriose im Vergleich zu eher inhomogen selektionierten Kontrollgruppen (beispielsweise mechanischer Faktor, unerklärte Paarsterilität, männliche Subfertilität oder „alle anderen Indikationen“). Gemessen anhand der Lebendgeburtenrate ermöglichen ART grundsätzlich eine Therapie endometriosebedingter Paarsterilität [13, 14], jedoch liegen trotz initial gleicher klinischer Schwangerschaftsrate bei rASRM-Stadium III und IV teilweise geringere Lebendgeburtenraten vor [14]. Zudem zeigen Frauen mit fortgeschrittenen Endometriosestadien trotz gleicher AMH-Werte ein geringeres Ansprechen auf die ovarielle Superstimulation, das heißt letztendlich eine geringere Anzahl gewonnener Eizellen, sowie einen geringeren Anteil reifer Eizellen (in Metaphase II) und schließlich eine verminderte Anzahl von Embryonen pro Stimulationszyklus [10]. Agonisten- und Antagonistenprotokolle führen bei Patientinnen mit Endometriose zu gleich guten Ergebnissen [4].

Hierauf basierend kann das therapeutische Vorgehen der Kinderwunschbehandlung diskutiert werden. Sofern keine mechanischen Einschränkungen bestehen und eine adäquate männliche Fertilität vorliegt, kann grundsätzlich eine definierte Anzahl monofollikulärer Stimulationen eventuell mit Inseminationen angeboten werden, wobei es hierfür keine klaren Richtlinien gibt [4]. Liegt eine höhergradige Endometriose vor, führt die direkte multifollikuläre Stimulation mit IVF/ICSI zu besseren Ergebnissen. Zutreffend ist dies im Speziellen bei eingeschränkter Spermienqualität und fraglicher Tubendurchgängigkeit, bei geringem EFI-Score oder aber auch, wenn vorherige monofollikuläre Stimulationen erfolglos waren. Jedoch sollte die endgültige Entscheidung unter Abwägung aller relevanten Faktoren erfolgen (unter anderem Alter der Patientin, Nebendiagnosen und Wunsch des Paars).

Eine häufig in der Klinik gestellte Frage lautet: „Kann eine operative Therapie der Endometriose die Fertilität verbessern?“ Eine generelle Empfehlung für eine Laparoskopie zur reinen Verbesserung der Fertilität besteht nicht. In den aktuellen Leitlinien der European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) wird bei Paarsterilität und Endometriose im rASRM-Stadium I und II aufgrund höherer Raten spontaner Schwangerschaften die operative Laparoskopie im Vergleich zur rein diagnostischen Laparoskopie empfohlen [4]. Jedoch besteht hierfür nur eine „moderate Evidenz“, da lediglich drei randomisierte, kontrollierte Studien eingeschlossen werden konnten. Mangels Studien zu höheren rASRM-Stadien findet sich bezüglich operativer Therapie und natürlicher Fertilität bei rASRM-Stadium III und IV keine Empfehlung [4]. Liegt eine tiefe Endometriose mit entsprechender Schmerzsymptomatik vor, wird die operative Laparoskopie empfohlen, jedoch konnte keine Verbesserung der Fertilität gezeigt werden [4].

In der Klinik allgegenwärtig ist die Frage nach der operativen Therapie von Endometriomen und nach deren Auswirkung auf die natürliche Fertilität. Hierzu liegen aktuell leider keine validen randomisierten, kontrollierten Studien vor, die das natürliche Fertilitätsoutcome eines exspektativen Managements mit dem eines operativen Vorgehens vergleichen. Aufgrund dessen besteht gemäß den ESHRE-Leitlinien nur eine geringgradige Empfehlung zur operativen Laparoskopie bei Endometriomen und Infertilität [4]. Jedoch sollte eine chirurgische Intervention vor IVF/ICSI in Betracht gezogen werden, sofern größere und/oder progrediente Endometriome vorliegen. Zusätzlich bestehende Schmerzsymptome, eine ausreichende Eizellreserve sowie eine sonographisch oder magnetresonanztomographisch nicht klar auszuschließende Malignität können in diesem Kontext weitere Argumente für eine Endometriomentfernung mit Diagnosesicherung darstellen [11]. Ein Review aus dem Jahr 2019 beschreibt gleiche Schwangerschaftsraten im Rahmen der ART mit oder ohne Endometriomoperation [3]. Sollte jedoch im Rahmen des Kinderwunschs nach Abwägung bestimmter klinischer Faktoren (beispielsweise Schmerzsymptomatik, Alter der Patientin und Eizellreserve) eine Laparoskopie durchgeführt werden, so empfiehlt sich die Erhebung des EFI. Anhand des intraoperativ erhobenen EFI lässt sich die natürliche Konzeptionsrate besser abschätzen, was in der Beratung bezüglich ART vs. monofollikuläre Stimulation oder natürliche Konzeption hilfreich sein kann [28].

Die Diagnose einer Endometriose stellt keine direkte Indikation für ein „egg freezing“ dar, jedoch sollten Patientinnen über diese Option insbesondere aufgeklärt werden, wenn bei Endometriomen das Risiko besteht, dass Ovarialgewebe und die darin befindlichen Eizellen verloren gehen. Idealerweise erfolgt dies im Rahmen der generellen Aufklärung über Endometriose und deren Auswirkungen, wobei situationsabhängig auf die potenziell geringere Eizellreserve und das erhöhte Risiko einer prämaturen Ovarialinsuffizienz (POI) eingegangen werden sollte. In Kooperation mit Reproduktionsmedizinern können Kosten und Risiken der multifollikulären Stimulation mit Eizellentnahme besprochen und gegen deren eventuellen zukünftigen Nutzen abgewogen werden. Eine Entscheidungshilfe, etwa im Rahmen einer geplanten Laparoskopie, kann hierbei eine präoperative AMH-Bestimmung sein.

Möglicherweise führen frühere Endometrioseoperationen jedoch zu einer geringeren Anzahl von Eizellen im Rahmen einer Stimulationsbehandlung. Eine klinische Lebendgeburtenrate von 46,4 % nach Kryokonservierung von Eizellen kann jedoch als adäquates Outcome gewertet werden [26].